Los testimonios más antiguos de poblamiento en el término de Santibáñez el Alto se manifiestan en forma de túmulos que podrían constituir sepulturas megalíticas similares a los conjuntos dolménicos de los vecinos Hernán Pérez o Villasbuenas de Gata. No obstante, es en época romana cuando la vertiente oriental de Sierra de Gata conoce una red de población estable y bien organizada, con la ciudad de Caurium (Coria) como núcleo urbano de referencia y la llamada Vía Dalmacia como eje vertebrador que traspasaba los puertos de montaña en dirección a Miróbriga (Ciudad Rodrigo). Resulta bien conocido el interés metalúrgico de los romanos en los cauces auríferos de los ríos Erjas y Árrago. En concreto, en Santibáñez se conocen numerosos asentamientos de esta época en la cuenca del embalse del Borbollón o en la zona de los Egidos.

El origen de la población actual se explica por la posición estratégica que presentan las cimas de la Sierra Martín, con una altura máxima de 685 m s.n.m., desde donde se obtiene una amplia panorámica sobre el valle del río Árrago y se mantiene contacto visual con el resto de cumbres de Sierra de Gata, Hurdes, Ambroz e incluso de la Sierra de Béjar. Habría sido, por tanto, un establecimiento de clara vocación militar y de vigilancia y control del territorio. Algunos autores atribuyen la fundación a la condesa Teudosinda, dama de origen francés que formaba parte del nutrido grupo de nobles llegados a la Península huyendo del rey Carlos Martel (686-741). Esta condesa habría elegido el lugar para fundar un convento dedicado a san Juan Bautista en el que enterrar a su marido, el conde Grimaldo. Sin embargo, probablemente el origen del castillo de Santibáñez sea islámico. El rey leonés Fernando II logró conquistarlo en el año 1166, entregándoselo después a la Orden del Temple, aunque poco después la plaza volvió a perderse a manos de los almohades. Testimonio de esta época convulsa es la inscripción árabe pintada en los muros del aljibe, desgraciadamente casi perdida, de la que apenas se conserva la invocación a Allah.

La fortaleza fue reconquistada definitivamente por el rey Alfonso IX en el año 1212 en su campaña contra Alcántara, durante la cual también se consolida el dominio cristiano en toda Sierra de Gata, así como en la ciudad de Coria. Se llamaba entonces la población San Juan de Máscoras (Santibáñez proviene del topónimo latino Sancti Ioannes). El monarca leonés la donó entonces a la Orden Militar de Alcántara, lo que dio origen a un largo pleito entre templarios y alcantarinos, que finalmente ganarían los segundos en el año 1220. La Orden de Alcántara estableció una importante encomienda en Santibáñez, siendo su castillo el de mayor extensión del norte de la provincia de Cáceres. Quiere la tradición atribuir a su primer comendador, frey Miguel Sánchez, el establecimiento de una casa-torre en las faldas de la torre de la Almenara, que con el tiempo dio origen a la vecina población de Torre de don Miguel. En estos años los alcantarinos habrían dado a la población un fuero que en adelante regiría la vida de sus vecinos.

Una vez perdida la función militar, la fortaleza de Santibáñez se mantuvo como residencia del comendador y sede político-administrativa de su jurisdicción. Esta encomienda fue de las más importantes de la sierra, contando con numerosas posesiones y riquezas. De su magnificencia da buena fe la capilla funeraria que construyó el comendador frey Luis de Villasayas en el conventual de San Benito de Alcántara, la sede de la orden, que fue finalizada en el año 1537. Así se constata en la inscripción grabada en las paredes de esta capilla (llamada de Villasayas o de Santibáñez): ESTA OBRA DE ESTA CAPILLA MANDO HACER FR. LUIS DE VILLASAYAS COMENDADOR DE SANTIBAÑEZ PARA SU ENTERRAMIENTO. ACABÓSE EL AÑO DE 1537. Este comendador, hijo del mariscal Alonso de Herrera Villasayas, constituyó una obra pía en la iglesia de Santibáñez y dejó dotación para la construcción de un convento franciscano, que finalmente no se llegó a realizar. Además, los maestres alcantarinos crearon la dignidad eclesiástica de prior de Santibáñez que, no obstante, pasado el tiempo, estableció su residencia habitual en Villa del Campo. Entre los privilegios que el papa Alejandro IV (1254-1261) otorgó al prior de Santibáñez se contaba el poder de levantar la excomunión.

Durante la Edad Moderna, una vez asumido el maestrazgo por la Corona, las encomiendas alcantarinas solían ser entregadas a nobles que no residían en ellas y que nunca las visitaban, limitándose a cobrar sus rentas. Así, por ejemplo, el emperador Carlos I entregó la encomienda de Santibáñez a don Pedro Fernández de Castro, conde Lemos, virrey de Nápoles y presidente del Real Consejo de Indias. La ausencia del comendador contribuyó al progresivo abandono y ruina de la antigua fortaleza. En el vecindario de 1591, Santibáñez aparece con 108 vecinos (sea poco menos de 500 habitantes).

En el siglo XVII la guerra con Portugal se dejó sentir profundamente en toda la comarca, debido al clima de inseguridad y al merodeo de cuadrillas por la zona. Sabemos que en esta centuria Manuel Galavís hizo obra de mantenimiento en el conjunto de la fortaleza santibañeja, siendo necesaria la inversión de medio millón de maravedís. A pesar de ello, en el siglo XVIII el castillo se encuentra ya en fase de ruina, aunque cuenta aún con algunas instalaciones militares. A lo largo del siglo XIX se acentúa su desmantelamiento y, no obstante, en el año 1848, el Diccionario de Pascual Madoz continúa afirmando que: «hay un castillo fortísimo y casi inexpugnable, que se conserva en gran parte».

El último comendador de Santibáñez del que se tiene constancia fue frey Manuel de Villanueva (1754), marqués de Villalba y Peromán, antes de que las rentas de la encomienda fueran destinadas al sostenimiento del Colegio Mayor que la Orden de Alcántara tenía en Salamanca.

En el interrogatorio de la Real Audiencia de Extremadura (marzo de 1791) se constata que aún pervivía el antiguo topónimo, declarando los dos alcaldes ordinarios que la villa se llamaba Santibáñez el Alto o de Mascoles. Aseguran también que en aquellas fechas el pueblo contaba con 79 vecinos y, ya entonces, se cita como despoblado el antiguo caserío de la Majada del Espino (donde la tradición popular quiere situar el origen de Santibáñez, hasta el punto de conocerse como «El Pueblo Viejo»). La villa contó igualmente con otros núcleos de población diseminados que el Interrogatorio certifica como abandonados: la Aldea del Tralgas, la Granera, Balzerbero o las Casas de Valverde.

A comienzos del s. XIX un nuevo conflicto bélico, la guerra de la Independencia, volvió a sacudir la sierra de Gata. El paso de tropas y la sangría de hombres dejaron a estas tierras fronterizas, una vez más, en una situación comprometida, que las desamortizaciones civiles y eclesiásticas no hicieron más que agravar. Santibáñez perteneció a la orden de Alcántara hasta la disolución de las órdenes militares en la Primera República (1873).

A mediados del siglo XX, el día 10 de mayo de 1954, se inauguró el embalse del Borbollón que modificó para siempre el paisaje del término municipal de Santibáñez el Alto. En la segunda mitad de esta centuria la población ha conocido un acusado descenso demográfico, pasando de los 1162 habitantes que registraba en 1950 hasta los 382 con que contaba en el año 2018.